Triunghiul "conjugal" Diabet Zaharat-Obezitate-Inflamatie si COVID 19

Toate cele expuse mai jos se leagă de riscurile crescute pe care le poate avea un pacient in lupta cu COVID -19:

1. OBEZITATE

2. DIABET ZAHARAT

3. VÂRSTĂ ÎNAINTATĂ

Citind următorul articol (din care o să vă prezint prezint doar câteva extrase (articolul integral AICI):

am încercat să reactualizez anumite elemente utile in confruntarea noastră cu acest nou virus. Acest articol aduce în plus o ipoteză asupra efectului direct citotoxic al virusului asupra Pancreasului endocrin.

"Diabetul poate fi un factor de risc independent pentru progresia rapidă și prognosticul slab al COVID-19 prin mai multe căi cunoscute și o posibilă nouă: deteriorarea directă a insulelor pancreatice."

"Ca și în cazul tuturor descoperirilor legate de noua boală coronavirusă din 2019, dovezile provin până acum în principal din seria de cazuri și rapoartele sporadice și, ca atare, au limitări evidente."

"Într-una din cele mai recente serii de cazuri, cercetătorii chinezi au comparat 137 de persoane fără diabet la 37 cu diabet, iar apoi au comparat subseturile celor două grupuri fără comorbidități (respectiv 26 și 24 de persoane)."

"În ultima comparație, cei cu diabet au avut încă un risc semnificativ mai mare de pneumonie severă, eliberarea de enzime legate de leziuni tisulare, răspunsuri inflamatorii necontrolate excesive și stare hipercagulabilă asociată cu metabolismul glucozei dregregate, comparativ cu cei fără diabet."

"Și cei cu diabet au avut, de asemenea, niveluri mai mari de biomarkeri care sugerează o „furtună” inflamatorie care precede deteriorarea rapidă a COVID-19, spun Weina Guo, de la Universitatea de Științe și Tehnologie din Huazhong, Wuhan, China și colegii lor în articolul lor, publicat online 31 martie. în “Cercetări și recenzii privind metabolizarea diabetului”."

"Virusul atacă pancreasul?

Deși stările inflamatorii acute și răspunsurile acute la stres pot crește cu siguranță nivelurile de glucoză, autorii sugerează o altă posibilitate: ca virusul SARS-CoV-2 să afecteze efectiv celulele insulelor pancreatice.

Ei indică un studiu al primului focar de coronavirus SARS 2003 în China, în care diabetul sa dezvoltat în două săptămâni de la spitalizare la 20 din 39 de pacienți care nu au avut anterior diabet. În cea mai mare parte, acest lucru a fost tranzitoriu: doar șase pacienți aveau încă diabet la externare și doi încă îl aveau la 3 ani. "

Imunofixarea la un pacient care a murit a arătat o colorare puternică a proteinei enzimei 2 (ACE2) care convertește angiotensina - locul de legare a coronavirusului - în insule, dar nu și a țesutului pancreatic exocrin, "ceea ce înseamnă că coronavirus ar putea provoca diabetul afectând grav celulele insulare ", sugerează Guo și colegii.

Am să încerc să definesc mecanismul accentuării furtunii inflamatorii la persoanele obeze şi cu diabet. Atentie cazurile critice prezentate de vârstă tânără dar cu teren de risc Obezitate şi/sau Diabet.

OBEZITATEA SI INFLAMAŢIA CRONICĂ

"Originea inflamației în timpul obezității și mecanismele moleculare de bază care explică apariția acesteia nu sunt încă pe deplin înțelese, dar citokinele pro-inflamatorii joacă un rol central. În obezitate, există concentrații circulante mai mari de citokine inflamatorii decât la normoponderale și se crede că acestea joacă un rol în provocarea rezistenței la insulină. Principala sursă de citokine proinflamatorii în obezitate este țesutul adipos; ele sunt produse în principal prin infiltrarea macrofagelor, deși adipocitele joacă un rol. "

https://www.hindawi.com/journals/ije/2013/678159/

INFLAMAŢIA CRONICĂ ŞI DIABETUL ZAHARAT

Extragere de texte din articolul

"Răspunsurile inflamatorii joacă un rol crucial în patogeneza și dezvoltarea IR (Rezistenţa la Insulină), care este unul dintre principalii factori cauzali pentru etiologia T2DM (Diabet Melitus tip 2)."

"2Dezvoltarea IR ( Rezistenţa la Insulină) este asociată în principal cu răspunsuri inflamatorii specifice a țesuturilor, induşi de diverși mediatori de stres pro-inflamatori și / sau oxidativi, în special citokine pro-inflamatorii, cum ar fi interleukin-1 beta (IL-1β), interleukin-6 (IL- 6), factorul alfa-necroză tumorală (TNF-α), chemokine și adipocitokine, factori epigenetici, gluco-lipotoxicitate precum şi diverse căi transcriptionale și metabolice."

"Starea inflamatorie cronică, care creşte cel mai adesea cu vârsta este indicată de nivelurile plasmatice ridicate de numeroase citokine pro-inflamatorii, în special IL-1β, IL-6, CRP și IL-1β-dependente şi de alte numeroase citokine și chemokine."

IL-β

"IL-β este un mediator pro-inflamator principal, care-şi joacă rolul său crucial în a regla expresia diferitelor alte citokine, adipokine și chemokine pro-inflamatorii. Induce inflamația prin legarea cu receptorul interleukin-1 de tip I (IL-1RI) (Fig. 3 ) și reduce expresia substratului receptor de insulină-1 (IRS-1) la nivelul transcripțional dependent de ERK(Mitogen-activated protein kinase) și post-transcripțional independent de nivelul ERK nivel ]. Producția de IL-1β este reglementată în principal de stresul metabolic indus de dietă

"De asemenea, IL-β are de asemenea, un rolul decisiv de a induce inflamația în țesuturile periferice, la care scade capacitatea țesuturilor periferice de a utiliza insulina ca răspuns la glucoză, ceea ce duce în final la dezvoltarea IR în țesuturile periferice."

"Supraalimentarea este responsabilă pentru nivelurile ridicate de glucoză și FFA (Free Fat Acid- Acizi Graşi Liberi) în sânge care ulterior au intrat în celulele β ale insulelor pancreatice. Inițial, aceste nivele crescute de glucoză și FFAs induc producţia și eliberarea IL-1β din celulele β ale insulelor pancreatice ( Stimulare ). Expunerea prelungită și / sau cronică a glucozei și FFA-urilor (cunoscută și sub denumirea de stres metabolic) poate duce la activarea IL-1β prin activarea NF-κB și a procesului auto-stimulator ( Amplificare ). Odată ce IL-1β este activat și produs, conduce la recrutarea diferitelor alte citokine pro-inflamatorii, chemokine și macrofage ( Precipitare) care induce în continuare apoptoza, amiloidoza și fibroza în celulele β ale insulelor pancreatice și, prin urmare, apare o secreție afectată de insulină, în timp ce, în țesuturile periferice, IR se dezvoltă datorită inflamației sistemice. Adoptat de Donath și colab."

Interleukina-6 (IL-6)

"Îmbătrânirea este asociată cu creșterea nivelului plasmatic al IL-6 care, la rândul său, poate fi corelat pozitiv cu IR"

"Mecanismul prin care IL-6 induce IR este complicat și versatil. Adipocitele secretă mai mulți mediatori pro-inflamatori și printre aceștia, TNF-α a fost propus să dezvolte o legătură între IR, obezitate și T2DM (Diabet Zaharat tip 2)"

"Recent, s-a constatat că nivelul seric al TNF-α este corelat pozitiv cu fiziopatologia IR, care arată că TNF-α este, de asemenea, un factor cauzal principal care contribuie la dezvoltarea IR."

Adiponectina

"Adiponectina este singura adipokină care acționează ca citokină antiinflamatoare și are capacitatea de a ameliora efectele nocive ale IL-6, TNF-α, MCP-1, TIMP-1, RBP-4 și leptină despre care se știe că sunt produse în țesuturile adipoase . S-a descoperit, de asemenea, că nivelul de adiponectină este subregulat în obezitate și este asociat pozitiv cu sensibilitatea la insulină. Dezechilibrul dintre leptină și adiponectină poate duce la dezvoltarea IR sistemic."

"IL-6, TNF-α, MCP-1, TIMP-1, RBP-4 și leptina sunt considerate citokine pro-inflamatorii care sunt responsabile nu numai de inducerea inflamației locale în adipocite, dar pot induce și inflamații sistemice după pătrunderea în fluxul de sânge."

"Reprezentarea schematică a IR indusă de adipocitokine. Gluco-lipotoxicitatea și inducerea inflamației la adipocite sunt responsabile pentru ca adipocitele să fie anormale. Odată ce adipocitele sunt afectate, utilizarea glucozei este scăzută la nivelul adipocitelor iar nivelele de FFA (Acizi Graşi Liberi) sunt anormal crescute. Ca urmare stresul metabolic în adipocite este crescut, ceea ce duce la secreția anormală a diferitor mediatori pro-inflamatori și adipocitokine. Secreția anormală a acestor mediatori pro-inflamatori și adipocitokine activează diverse căi inflamatorii care afectează fosforilarea diferitelor căi de semnalizare a insulinei în adipocite și / sau țesuturi periferice datorită cărora IR sistemic se dezvoltă."

Chemokinele

"Chemokinele sunt o clasă importantă de mediatori pro-inflamatori. Producția lor depinde de activarea IL-1β și de alte diverse căi transcripționale."

"Printre numeroşii receptori ai chemokine-lor, CCR2 și CCR5 sunt cei mai importanți receptori care joacă un rol decisiv în patogeneza IR în țesuturile adipoase"

"Câțiva factori, cum ar fi stresul oxidativ, fluxul crescut de FFA și hipoxia care sunt asociate cu inflamația pot induce IR în țesuturile adipoase "

Stresul oxidativ

"Supraalimentarea crește supraîncărcarea celulară a glucozei și a FFA-urilor, care la rândul său crește stresul oxidativ . Țesuturile periferice și adipoase se protejează de efectele nocive ale stresului oxidativ producând rezistență la acțiunea insulinei prin prevenirea pătrunderii glucozei și a FFA-urilor în celule. Stresul oxidativ se datorează dezechilibrului dintre producția de specii reactive de oxigen (ROS) și mecanismul de apărare anti-oxidativ împotriva producției de ROS. Celulele β ale insulelor pancreatice, adipocitelor și țesuturilor periferice sunt mai vulnerabile la efectele dăunătoare ale stresului oxidativ."

Stresul reticulului endoplasmatic

"Stresul reticulului endoplasmatic (ERS) este un alt mecanism care oferă un rol crucial pentru dezvoltarea IR în adipocite și țesuturi periferice. ERS la fel ca şi stresul oxidativ, este produs prin activarea JNK (Jun NH2-terminal kinaza) și fosforilarea inhibitoare a IRS-1 în țesuturile adipoase și ficatul [ 72 ] și induce patogeneza IR în celulele endoteliale."

AMPK

"Proteina kinază activată de AMP (AMPK) este o enzimă care este cunoscută cel mai frecvent ca regulator principal al metabolismului energetic, iar activarea acesteia se bazează pe nivelul de energie al organismului. La activare, AMPK resotizează nivelurile de energie ale organismului prin stimularea diferitelor procese din diferite organe ale corpului care sunt responsabile de generarea energiei. AMPK joacă un rol crucial între țesuturile adipose și periferice și interferează diverse funcții metabolice și secretoare care sunt responsabile pentru normoglicemie și homeostază cu glucoză . În adipocite, adipokinele își manifestă efectele metabolice prin activarea AMPK, ceea ce duce la creșterea oxidării β în țesuturile periferice. Există o corelație puternică între dezvoltarea IR și generarea inflamației induse de stresul oxidativ și / sau ER și gluco-lipotoxicitatea. S-a demonstrat că activarea AMPK este suprimată prin generarea inflamației și / sau a gluco-lipotoxicității care duce la dezvoltarea IR . Activarea AMPK în țesuturile periferice permite mușchilor scheletici să facă față nivelurilor crescute de FFA. Ținând cont de rolul activ al AMPK în metabolimul energetic, s-a constatat că activarea AMPK îmbunătățește sensibilitatea la insulină și homeostazia la glucoză. IR este un semn distinctiv pentru patogeneza T2DM, cu toate acestea, activarea AMPK poate preveni patogeneza IR și dezvoltarea T2DM."

NF-κB

"NF-κB este un factor mediat transcripțional specific secvenței care reglementează în primul rând diferite răspunsuri inflamatorii [ 75 ] și IκB kinază β (IKK-β) este un coordonator central pentru aceste răspunsuri inflamatorii prin activarea NF-κB."

"Studiile sugerează că AINS îşi pot manifesta efectele lor anti-inflamatorii asupra celulelor mieloide, mai degrabă decât în ​​mușchi sau grăsimi"

"În ciuda faptului că au capacitatea de a acționa ca depozit de depozitare pentru excesul de calorii, țesuturile adipoase secretă un număr mare de hormoni, citokine pro-inflamatorii și chemokine care influențează direct metabolismul. Țesuturile adipoase constau din adipocite, preadipocite, macrofage, limfocite și celule endoteliale. Doar adipocitele și macrofagele sunt cunoscute a produce diverse citokine pro-inflamatorii (IL-1β, IL-6 și TNF-α) și chemokine (cum ar fi MCP-1) care potențează inflamația în mai multe țesuturi după ce acestea au fost eliberate în circulația sistemică . Pe lângă aceasta, adipocitele sunt, de asemenea, o sursă bogată de doi hormoni importanți și anume leptina și adiponectină. Adiponectina, având proprietăți antiinflamatorii, creşte sensibilitatea la insulină, în timp ce, leptina având proprietăți inflamatorii, scade sensibilitatea la insulină a adipocitelor. "

TLR-urilor(Toll-like receptors)

"Printre alte diverse căi, activarea TLR-urilor(Toll-like receptors) conferă un rol crucial pentru generarea inflamației. Există două tipuri principale de TLR, adică TLR2 și TLR4. TLR4 este un receptor de suprafață celulară care este exprimat în celulele β ale insulelor pancreatice, creierului, mușchiului scheletului hepatic și țesuturilor adipoase . În condiții nominale, TLR4 reglează sensibilitatea la insulină în aceste țesuturi, dar activarea TLR4 amortizează direct acțiunea insulinei prin activarea diverși mediatori pro-inflamatori și ROS, generează indirect activarea diferitor mediatori pro-inflamatori prin inducerea diferitelor cascade de semnalizare și factori transcripționali"

Expresia TLR4 în țesuturile adipoase

"Adiponectina, având proprietăți antiinflamatorii, promovează sensibilitatea la insulină, în timp ce, leptina având proprietăți inflamatorii, afectează sensibilitatea la insulină la adipocite . Câțiva factori, cum ar fi stresul oxidativ, fluxul crescut de FFA și hipoxia care sunt asociate cu inflamația pot induce IR în țesuturile adipoase . TLR-urile prezente în țesuturile adipoase sunt direct activate de substanțele nutritive , care joacă un rol cheie pentru inițierea răspunsurilor inflamatorii, care în cele din urmă promovează IR în aceste țesuturi"

Expresia TLR4 în mușchiul scheletului

"Mușchii scheletici au o semnificație marcată pentru reglarea homeostaziei normale a glucozei și dezvoltarea IR, deoarece acestea sunt situl principal pentru absorbția și utilizarea glucozei induse de insulină în țesuturile periferice. 75% din utilizarea de glucoză indusă de insulină are loc în mușchii scheletici în condiții fizice normale , care este semnificativ redusă la pacienții hiperinsulinemici și obezi."

"Mușchii scheletici conțin miocite și macrofagela care sunt exprimați receptorii TLR4. Stimularea receptorilor TLR este un mecanism care stă la baza dezvoltării IR și a inflamației cronice în mușchii scheletici . Expresia TLR4 în mușchiul scheletului este asociată cu severitatea metabolismului IR și a metabolismului muscular."

Expresia TLR4 în ficat

"Datorită localizării lor la nivelul capilarelor sinusoide, celulele kupffer au un contact strâns cu diverse citokine circulante, lipide, hormoni și LPS (Lipopolizacharide) postprandiale și, ca urmare, celulele kupffer sunt mediatori importanți ai inflamației din ficat. TLR4 exprimată pe celulele kupffer din ficat, este responsabilă de modularea activității mediatorilor pro-inflamatori care sunt induși de steatoza hepatică indusă de IR, fructoză și grăsimile din dietă. S-a descoperit că nivelurile activate de AP-1 pro-inflamator și NF-κB la ficat sunt corelate direct cu IR și stresul oxidativ."

Expresia TLR4 în celulele β ale insulelor pancreatice

aici putem avea o parte din definţia "Noua Fiară" din articolul prezentat la început

"Mai multe TLR-uri, cum ar fi TLR2, TLR3 și TLR4, sunt, de asemenea, exprimate în celulele β ale insulelor pancreatice. Stimularea TLRs-urilor în celulele β ale insulelor pancreatice este asociată în principal cu inflamația în celulele β ale insulelor pancreatice]. Distrugerea și funcționarea defectuoasă a celulelor β ale insulelor pancreatice poate duce la secreția insuficientă de insulină în ambele tipuri de Diabet Zaharat."

Expresia TLR4 la nivelul celulelor endoteliale

"Disfuncția endotelială vasculară este o complicație majoră în inducerea IR și patogeneza T2DM. Receptorii TLR4 sunt, de asemenea, exprimați în celulele endoteliale și expresia TLR4 prin IKKβ-stimulată de LPS și activarea NF-κB contribuie la disfuncționarea celulelor endoteliale. Activarea TLR4 prin FFAs poate declanșa răspunsurile inflamatorii celulare în celulele endoteliale ( şi de aici manfestările de tip trombotic şi/sau ateromatozic)"

Gluco-lipotoxicitate și IR

"Gluco-lipotoxicitatea este un termen general care este utilizat unitar la combinația glucotoxicităţii și lipotoxicităţii. Acești două elemente sunt responsabile în mod colectiv în a elibera diversilor mediatori pro-inflamatori care duc la dezvoltarea IR-specifică a țesuturilor și a secreției de insulină defectuoasă a celulelor β ale insulelor pancreatice . Adipocitele sunt principalele site-uri de stocare a grăsimilor și a energiei furnizate organismului, fiind reglementată și de adipocite. Atunci când acumularea de lipide depășește cheltuielile de energie, atunci cea mai mare parte a cantității în exces este păstrată sub formă de FFA-uri în țesuturile adipose și alte țesuturi sensibile la insulină. Atunci când depozitarea de grăsime și furnizarea de energie sunt afectate în țesuturile adipoase, are loc creșterea nivelului de FFAs în plasmă, care este transformat în trigliceride și se depozitează în țesuturile non-adipoase . Stocarea ectopică a metaboliților FFAs (în mare parte trigliceride) are ca rezultat efecte lipotoxice în țesuturile periferice (Fig. 5). În plus, nivelurile crescute de FFA în plasmă pot interfera și cu căile de semnalizare a insulinei, în special fosforilarea serinei IRS-1 în țesuturile periferice prin activarea PKC și inhibarea IKK și JNK [ 145 ]. Prin urmare, s-a dovedit că glucolipotoxicitatea este unul dintre cei mai importanți contribuitori la dezvoltarea IR-țesutului specific."

În concluzie

Furtuna inflamatorie citokimică generată de COVID-19 şi trombogeneza favorizată de

acest trio OBEZITATE-DIABET ZAHARAT-INFLAMAŢIE CRONICA reprezintă un element nefast.

Pe scurt si schematic să le luăm pe rând, atingând doar problemele dezbătute mai sus

OBEZITATEA

Analizând cele de mai sus putem trage următoarele concluzii că obezitatea participă prin procesele inflamatorii cronice secundare favorizate de:

1. creșterea numărului de adipocite disfuncţionale

2. creşterea gluco-lipotoxicității prin supraalimentare

3. dezechilibrul dintre elementele pro inflamatorii vs antiinflamatorii ( in defavoarea ultimelor)

4. cresterea Rezistenţei la Insulină ( IR) sistemice

5. cresterea riscului trombotic şi endopatic

DZ

Actionează între altele prin

1. creşterea IR mai ales care este şi cauză la tip 2

2. creştera gluco lipotoxicității ( inevitabila in DZ) prin nivele crecute glicemice şi lipidice

3. Cresterea gradului Obezităţii ( mai ales la cei cu un exces de Insulină urmate de supraalimentare)

4. afectarea diverselor organe şi sisteme de Diabetul zaharat (Arteriopatii, nefropatii, etc)

5. 
   

INFLAMAŢIA Cronică

Creşte cu vârsta din cauze multiple concomitente

1. prin afecţiuni dismetabolice (nu numai cele de mai sus menţionate, ex Hiperuricemia)

2. prin infectii cronice

3. prin mecanisme toxice

4. prin boli imune si autoimune

5. Alte patologii cronice asociate

6. Medicaţii cronice

Sugestii

• Problema obezităţii şi mai ales supraalimentării cu alimente hipercalorice nu mai este o problemă pe termen lung ci o necesitate urgentă

• Bolnavii diabetici trebuie să-si controleze foarte bine afecţiunea

• În caz de infecţie cu COVID regimul alimentar trebuie să fie foarte echilibrat pentru a proteja pancreasul (si a nu dobândi un DZ) si pentru a nu declansa un stre Gluco-Lipotoxic

• Folosirea antiioxidantilor in caz de infectie mai ales pentru a lupta impotriva stresului oxidativ ( mai ales endotelial dar si la nivelul reticulului endoplasmatic)

• Scaderea statusului inflamator cronic şi a aboezităţii prin efort fizic ( mecanisme cunoscute)

• Carantinarea prin sedentarism , alimentare in exces, are un efect nefast

• folosirea medicamentrelor in studiu de urmărit:

  • Antagoniştii receptorilor interleucinei-1

  • Salicilaţii ( cu atenţie)

  • Anti-TNF - infliximab

  • Anti IL -6 -tocilizumab

  • Anti-chemokine - anticorpilor anti-chemokine

  • Chaperone farmaceutice -Blocarea stresului ER este una dintre opțiunile de tratament pentru a preveni dezvoltarea IR și patogeneza T2DM. În ultimii ani, au fost cercetate diferite chaperone farmaceutice, în special acizii biliari endogeni și derivații acestor acizi biliari, cum ar fi acidul ursodeoxicolic (UDCA), acidul 4-fenil butiric (PBA) care s-au dovedit a avea capacitatea de a modula normalul funcționarea ER și capacitatea de pliere a acesteia https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5135788/

  • Tiazolidindionele